I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono rare neoplasie gastrointestinali (0,1-3% di tutti i tumori maligni dell’apparato gastrointestinale) ma sono i più comuni tumori mesenchimali del tratto gastrointestinale (80%). Queste neoplasie derivano dalle cellule di Cajal che sono cellule pacemaker del tratto gastrointestinale (regolano la contrattilità del tratto gastrointestinale). Tali cellule si ritrovano nella muscolare propria e intorno a plesso mienterico. La maggior parte dei GIST (50%-70%) sono localizzate nello stomaco (70% nel corpo gastrico, 15% nell’antro e 15% a livello del cardias) o nel piccolo intestino (30% nel digiuno o ileo, 5% nel duodeno) ma possono insorgere in ogni tratto dell’intestino, anche nel colon, retto, appendice (insieme circa il 5%) e nell’esofago (2%). Meno del 5% dei GIST sono localizzati al di fuori del tratto gastrointestinale. La maggior parte di tali tumori si ritrovano nel mesentere, nell’omento, nel pancreas, nella milza, nel mediastino e in pelvi. La popolazione più colpita è quella di mezza età e la popolazione più anziana (età media 60-65 anni) con una prevalenza nel sesso maschile (3:1). I pazienti possono rimanere asintomatici per lungo tempo finché non insorgono complicanze o metastasi. Nella maggior parte dei casi tali neoplasie sono diagnosticate in maniera incidentale dopo esami diagnostici endoscopici o durante procedure chirurgiche.

Tali neoplasie non sono classificate, come tutti gli altri tumori, in benigne o maligne ma sono stratificate come neoplasie a basso, intermedio e alto rischio in base alle dimensioni, all’indice mitotico (velocità di replicazione cellulare) e alla sede del tumore. Possono avere una crescita molto lenta, quasi indolente o una crescita estremamente rapida, con capacità di metastatizzare a distanza. La prognosi è eccellente se sono diagnosticati precocemente e se sono asportati in maniera radicale. Di queste neoplasie conosciamo anche la patofisiologia e quindi conosciamo le mutazioni geniche che hanno portato alla proliferazione cellulare e quindi allo sviluppo del tumore. Questo aspetto ha anche un’implicazione sul piano terapeutico (chemioterapia con Imatinib). Infatti, le due mutazioni più frequenti sono quella carico del gene KIT (75%) e PDGFRA (10%). Nel 15% dei GIST queste mutazioni non sono identificabili e si definiscono allora GIST wild-type chiamati anche GIST pediatrici. Questi ultimi possono essere sporadici o legati a forme ereditarie sindromiche e rappresentano un insieme di entità estremamente eterogenee sotto il profilo sia biologico che clinico. In particolare, circa il 20-40% di tutti GIST wild-type presentano un deficit della succinato deidrogenasi (SDH) e vengono quindi definiti SDH-deficient GIST. Questo sottogruppo di GIST presenta caratteristiche cliniche, anatomopatologiche e molecolari peculiari quale l’insorgenza in giovane età, con predilezione per il sesso femminile, la localizzazione gastrica, la morfologia cellulare mista, la presenza di metastasi linfonodali e un comportamento biologico indolente anche se spesso i pazienti hanno metastasi all’esordio. Circa il 4-13% dei GIST wild-type, senza deficit di SDH, possono presentare altre mutazioni (V600E a carico del gene BRAF) con localizzazione prevalentemente intestinale e con verosimile prognosi migliore. Il restante 50% dei GIST wild-type è privo delle suddette alterazioni ma rappresenta a sua volta un gruppo altrettanto eterogeneo sotto il profilo molecolare a seguito della identificazione di molteplici eventi molecolari differenti il cui ruolo patogenetico è tuttora sconosciuto. Comunque, l’analisi molecolare di tali neoplasie è di fondamentale importanza nella pratica clinica quotidiana in quanto vi è una certa correlazione tra lo stato mutazionale e la risposta al trattamento con terapia con Imatinib (ci sono dei GIST che non rispondono al trattamento e altri in cui è necessario aumentare il dosaggio). Questi GIST possono essere associati anche ad alcune sindromi:

1. Neurofibromatosi di tipo 1 (GIST multifocali, piccoli del piccolo intestino)
2. Sindrome di Carney-Stratakis (SDH-deficient GIST e paraganglioma)
3. Triade di Carney (GIST gastrici, paraganglioma e condromi polmonari).

In questi casi i GIST sono multifocali con un alto rischio di recidiva.

Per quanto riguarda i sintomi, i piccoli GIST sono asintomatici ma quando aumentano di dimensioni i pazienti possono presentare sanguinamento gastrointestinale dovuto all’ulcerazione mucosa, dolore addominale o occlusione dovuta a un effetto massa. Quindi, i GIST gastrici possono presentarsi con ematemesi (vomito con sangue) melena (evacuazione di feci nere), dispepsia, nausea, sazietà precoce.

I GIST a livello del duodeno sono generalmente delle masse rotondeggianti localizzate dalla seconda alla quarta porzione duodenale, possono causare sanguinamento oppure ittero per ostruzione della papilla di Vater (a tale livello sbocca la via biliare principale). Possono frequentemente metastatizzare al fegato e al peritoneo. Circa il 10% dei GIST gastrici e il 15% di quelli duodenali possono diventare un’emergenza chirurgica per sanguinamento gastrointestinale. I GIST del piccolo intestino (digiuno 40%, ileo 60%) possono presentarsi con anemizzazione cronica, facile affaticabilità dovuta all’anemia, dolore addominale e occlusione intestinale. Quest’ultimi causano sintomi addominali più frequentemente dei GIST duodenali. I GIST dell’esofago possono presentarsi con disfagia mentre quelli del mesentere o dell’omento possono presentarsi come massa addominale. L’8% dei GIST può presentarsi con un quadro di addome acuto dovuto alla perforazione della parete intestinale e allo sviluppo di una peritonite. I GIST generalmente metastatizzano al fegato e alla cavità addominale, raramente ai polmoni e alle ossa. I GIST anorettali sono abbastanza rari, circa il 5%, si presentano come dei tumori ben definiti, a localizzazione sottomucosa, con un diametro medio di circa 7 cm. La maggior parte dei GIST anorettali sono asintomatici e quindi sono identificati durante esami diagnostici fatti per altri motivi. I pazienti sintomatici possono presentare proctalgia (dolore al retto e/o all’ano) o sanguinamento rettale.

Per quanto riguarda gli esami diagnostici, poiché la maggior parte dei GIST si localizzano nello stomaco o nel piccolo intestino, molto spesso una TC può diagnosticare una neoformazione vascolarizzata nella parete gastrica o intestinale. La maggior parte dei GIST, oltre il 90%, sono avidi di fluorodesossiglcosio e quindi captano alla tomografia a emissione di positroni (PET). Altro esame utile è la risonanza magnetica soprattutto nella valutazione dei GIST anorettali. Un esame fondamentale è l’ecoendoscopia che permette di evidenziare l’origine dei GIST: nella maggior parte dei casi la muscolare propria e raramente la muscolaris mucosae. L’ecoendoscopia permette anche di eseguire una agoaspirazione (FNA) o una vera e propria biopsia “true cut” utile per la conferma diagnostica, la valutazione immunoistochimica e l’analisi mutazionale. L’aggressività dei GIST dipende dalle dimensioni, dall’indice mitotico (velocità di replicazione cellulare), dalla sede anatomica e dall’età del paziente. I GIST, a differenza degli altri tumori, non si suddividono in benigni o maligni ma in tumori a basso, intermedio e alto rischio di malignità come mostrato nella tabella 1.

HPF: High Power Field (campi a forte ingrandimento), 50 HPF= area di 5 mm²

Tabella 1. Stratificazione del rischio dei GIST

I GIST del piccolo intestino, dell’esofago e del retto hanno una prognosi peggiore e tendono a recidivare più facilmente rispetto ai GIST dello stomaco della stessa dimensione e indice mitotico. La dimensione  ≥10 cm, l’indice mitotico ≥5 per 50 HPF, la sede non gastrica dei GIST e la rottura del tumore, sono fattori prognostici negativi con alto rischio di recidiva nonostante una resezione chirurgica radicale.

Il trattamento dei GIST dipende dalla stratificazione del rischio. Le modalità di trattamento includono la chirurgia, la resezione endoscopica, la terapia medica, la radioterapia, la chemioterapia, l’embolizzazione, la chemioembolizzazione e l’ablazione a radiofrequenza. La chirurgia è il trattamento di scelta per i GIST localizzati, per quelli con dimensione ≥2 cm e per i GIST e che hanno caratteristiche di malignità all’ecoendoscopia (dimensione ≥2 cm, margini irregolari, ecogenicità eterogenea, aree anecogene, ulcerazione, aumento di dimensione durante il follow-up). I pazienti asintomatici con micro-GIST (≤1 cm) e GIST ≤2 cm e con caratteristiche ecoendoscopiche benigne possono essere seguiti nel tempo con un’econdoscopia e/o una esofagogastroduodenoscopia annuale. La chirurgia comunque dovrebbe essere considerata se i GIST tendono  ad aumentare di dimensione durante il follow-up. Scopo della chirurgia è quello di asportare i GIST facendo una resezione R0 cioè con margini negativi. I GIST quasi mai metastatizzano ai linfonodi e quindi all’asportazione dei GIST generalmente non si associa una linfadenectomia almeno che l’interessamento linfonodale non venga sospettato dagli esami diagnostici preoperatori. La maggior parte dei GIST può essere asportata per via laparoscopica e il tipo di intervento dipende dalla sede del tumore, dalle dimensioni e dal numero dei GIST. Le opzioni chirurgiche sono: resezione parcellare dello stomaco, gastrectomia parziale, gastrectomia totale, esofagectomia, resezione segmentale del duodeno, resezione di un’ansa digiunale, ileale, resezione colica, resezione del retto, amputazione addominoperineale con colostomia definitiva, resezione pancreatica, duodenopancreasectomia. La chirurgia dei GIST rettali dipende dalla sede del tumore: se il GIST è a livello del retto superiore, e quindi non troppo vicino all’apparato sfinteriale, può essere eseguita una resezione del retto con anastomosi colorettale, se il GIST è vicino all’apparato sfinteriale può essere necessario eseguire un’amputazione addominoperineale con colostomia permanente. In caso di GIST localizzati in sedi particolari come il retto, la giunzione esofagogastrica o il duodeno, che richiederebbero un sacrificio d’organo importante, può essere presa in considerazione la chemioterapia preoperatoria con Imatinib nell’ottica di ridurre le dimensioni del tumore prima della chirurgia. La chirurgia in urgenza può essere necessaria in caso di GIST con sanguinamento gastrico o duodenale. Il trattamento endoscopico è principalmente impiegato per il trattamento dei GIST localizzati nell’apparato digerente superiore: esofago, stomaco e duodeno ed è indicata per GIST è con dimensioni ≤4 cm. Da un punto di vista ecoendoscopico i GIST gastrici possono essere classificati in quattro tipi: tipo I GIST che protrudono nel lume come un polipo e sono attaccati alla muscolare propria da una sottile connessione. I GIST di tipo II che protrudono nel lume come il tipo I ma sono attaccati alla tonaca muscolare da una connessione più ampia. I GIST tipo III che sono localizzati nel pieno della parete gastrica. I GIST tipo IV che protrudono all’esterno in direzione della sierosa gastrica. L’enucleazione endoscopica è possibile per il tipo I e il tipo II, per il tipo III e il tipo IV sono necessarie altre tecniche endoscopiche più complesse quale la dissezione sottomucosa endoscopica (ESD), la resezione endoscopica full-thickness ecc. La terapia medica impiega l’inibitore della tirosinchinasi (Imatinib) che ha rivoluzionato il trattamento del GIST metastatico o non resecabile. Le lesioni metastatiche dovrebbero essere biopsiate per confermare la diagnosi e per l’analisi mutazionale (alcuni GIST non rispondono o rispondono meno all’Imatinib). Tale terapia è somministrata anche nel periodo postoperatorio per ridurre il rischio di recidiva dei GIST ad alto rischio di ripresa di malattia. Tale terapia è impiegata anche nel periodo preoperatorio in pazienti con GIST voluminosi per ridurne le dimensioni e per aumentare la resecabilità. Tale terapia preoperatoria deve essere anche considerata per preservare la funzione d’organo cioè per evitare interventi demolitivi come l’esofagectomia nel caso dei GIST esofagei, la pancreaticoduodenectomia per i GIST duodenali e l’amputazione addominoperineale per i GIST del retto. La sopravvivenza dei pazienti con GIST dipende da molti fattori che includono la categoria del rischio, il tipo di trattamento che il paziente ha ricevuto e l’eventuale recidiva dopo il trattamento. Comunque, se il GIST è localizzato la sopravvivenza a cinque anni e di circa 94%. Se il GIST ha metastasi a distanza al momento la diagnosi la sopravvivenza a cinque anni cala al 52%.