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PD-L1 nei tumori gastrici e della giunzione esofagogastrica (GEJ)

Biologia, significato clinico e impatto terapeutico

1. Razionale biologico (perché conta davvero)

L’asse PD-1 / PD-L1 costituisce uno dei principali meccanismi di fuga del tumore dal controllo immunitario.

• Le cellule tumorali gastriche e della GEJ possono esprimere PD-L1, legandosi al recettore PD-1 sui linfociti T

• Questo legame induce:

  • anergia linfocitaria

  • riduzione della citotossicità

  • “spegnimento” della risposta immunitaria

👉 In altre parole: il tumore “mette il silenziatore” al sistema immunitario.

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Come si misura PD-L1: CPS vs TPS (perché nel gastrico conta il CPS)

🔹 1. TPS (Tumor Proportion Score)

• Misura solo le cellule tumorali
• Formula:
  • % di cellule tumorali che esprimono PD-L1

👉 Esempio:
100 cellule tumorali → 10 PD-L1+
➡️ TPS = 10%

📌 Usato soprattutto nel polmone

Nei tumori gastrici/GEJ si utilizza quasi esclusivamente il:

Combined Positive Score (CPS)

• CPS = (cellule PD-L1+ tumorali + immunitarie) / cellule tumorali × 100

✔ Include cellule immunitarie → più rappresentativo del microambiente
✔ Diverso da altri tumori (es. polmone → TPS)

Cut-off clinicamente rilevanti:

• CPS ≥1 → positività biologica

• CPS ≥5 → beneficio clinico più consistente

• CPS ≥10 → massimo beneficio da immunoterapia

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3. Evidenze cliniche chiave (qui si decide la terapia)

🔹 CheckMate 649

• Nivolumab + chemioterapia vs sola chemio

• Beneficio significativo in OS e PFS

• Effetto maggiore in:

  • CPS ≥5 (popolazione target principale)

👉 Ha cambiato lo standard in prima linea

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🔹 KEYNOTE-859

• Pembrolizumab + chemio vs chemio

• Beneficio indipendente da CPS, ma:

  • gradiente crescente con CPS elevato

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🔹 CheckMate 577

• Setting adiuvante post neoadiuvante + chirurgia

• Migliora DFS indipendentemente da PD-L1

👉 Qui primo punto critico:
PD-L1 NON è sempre un biomarcatore predittivo assoluto

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4. Interpretazione clinica (la parte che interessa davvero)

✔ Quando PD-L1 è utile

• Selezione pazienti per immunoterapia in prima linea metastatica

• Stratificazione del beneficio (non presenza/assenza)

❗ Limiti importanti

• Eterogeneità intratumorale

• Variabilità inter-osservatore

• Differenze tra anticorpi (22C3, 28-8…)

• Campione bioptico vs pezzo chirurgico

“Non esiste una soglia netta di risposta: all’aumentare del CPS aumenta la probabilità e l’entità del beneficio clinico.”

6. Take-home messages

• PD-L1 è un biomarcatore imperfetto ma clinicamente utile

• Il CPS ≥5 rappresenta oggi il cut-off più rilevante in prima linea

• Il beneficio da immunoterapia è continuo, non dicotomico

• In alcuni setting (adiuvante) non è necessario per decidere

• Va sempre interpretato insieme a MSI e contesto clinico

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7. Conclusioni

“Nel carcinoma gastrico e della giunzione esofagogastrica, l’espressione di PD-L1 rappresenta un indicatore quantitativo di interazione tumore-sistema immunitario, più che un biomarcatore dicotomico. Il suo valore clinico risiede nella modulazione del beneficio da immunoterapia, piuttosto che nella sua semplice presenza o assenza.”